Đám cháy bắt đầu bùng phát vào khoảng 9h00 đêm ngày 08 tháng 10 năm 1871, tại một chuồng gia súc nhỏ giáp con hẻm phía sau đường DeKoven[4]. Các giải thích thông thường về nguồn gốc của đám cháy cho rằng nó gây ra bởi một con bò đá vào một chiếc lồng đèn trong chuồng ngựa thuộc sở hữu của nhà Patrick và Catherine O'Leary, tuy vậy các quan chức thành phố không bao giờ nêu rõ lý do của trận hỏa hoạn này.[5] Năm 1893, Michael Ahern, phóng viên Tờ Cộng hòa Chicago, người viết tường trình của O'Leary, thừa nhận ông đã phóng đại màu sắc nội dung lên.

Chuồng gia súc bên cạnh chuồng của O'Learys ' là nhà đầu tiên bị ngọn lửa thiêu trụi nhưng các báo cáo chính thức không xác định được nguyên nhân chính xác. Tuy nhiên, cũng có một số suy đoán rằng đám cháy gây ra bởi một người chứ không phải một con bò. Một số lời khai nói rằng có một nhóm người đàn ông đã đánh bạc bên trong chuồng bò đó nên không ai nhìn thấy họ. Chiếc đèn họ dùng đã bị đạp đổ và gây cháy, song cũng không ai đưa ra được bằng chứng thuyết phục. Ngoài ra cũng có những nghi vấn về sự liên quan đến các vụ cháy khác bắt đầu cùng ngày.

Đám cháy bùng phát và lan rộng thuận lợi do các cấu kiện bằng gỗ, vật liệu xây dựng chủ yếu của thành phố. Ngoài ra, hạn hán và gió Tây Nam mạnh càng khiến đám cháy phát triển mạnh hơn. Hơn hai phần ba trong số các công trình tại Chicago lúc này được làm hoàn toàn bằng gỗ và hầu hết nhà cửa cũng như công trình được lợp mái bằng nhựa đường hoặc ván lợp rất dễ cháy. Tất cả vỉa hè của thành phố và nhiều tuyến đường được làm bằng gỗ.[6] Thêm nữa, Chicago chỉ nhận được lượng mưa 1 inche từ 04/7 – 09/10, gây ra tình trạng hạn hán nghiêm trọng.[7]

Vào năm 1871, Sở Cứu hỏa Chicago có 185 nhân viên cứu hỏa, nhưng chỉ có các loại máy chữa cháy hơi nước 17 sức ngựa để bảo vệ toàn bộ thành phố[8]. Thông tin báo cháy nhanh chóng được Sở Cứu hỏa tiếp nhận và triển khai, nhưng do lỗi của Matthias Schaffer – người trực báo cháy, lính cứu hỏa được điều đến nhầm vị trí khiến đám cháy bùng phát tự do không thể kiểm soát nổi.[8] Một tin báo cháy từ nơi gần đám cháy bị lỗi không đến được Sở Cứu hỏa. Thêm nữa, lính cứu hỏa đã mệt mỏi do phải chữa một đám cháy lớn cùng nhiều đám cháy nhỏ khác trong tuần trước đó.[9] Những yếu tố này kết hợp khiến một đám cháy nhỏ ban đầu phát triển thành đám cháy lớn.